Genetika a etiologie rozštěpových vad

Jak rozpoznal již Fogh – Anderson (Fogh – Anderson, 1942) v roce 1942, typické rozštěpové vady lze rozdělit do dvou rozdílných skupin, které ale mají tendenci se opakovat v postižených rodinách a nemísí se. První skupinu zahrnují rozštěpy rtu a alveolu, event. celkové rozštěpy (ret, alveolus, patro – CLP). Jejich incidence je zhruba 1 : 1000, 10 % -20 % dětí má tento typ rozštěpu jako součást syndromu. Empirické riziko opakování v rodině při zdravých rodičích je zhruba 4 %. Druhou skupinu tvoří izolované rozštěpy patra (CP). Jejich incidence v populaci je zhruba 1 : 2000 a vyskytují se téměř v 50 % jako součást syndromů (nejčastěji Pierre-Robinova sekvence = hypoplazie mandibuly + retroglosie + rozštěp patra a Sticklerův syndrom). Empirické riziko opakovaní u zdravých rodičů je 3 %.

Fogh – Anderson nalezl v rodinách dvakrát větší dědičnost vady u CLP jak u CP a Jonesová ve své zásadní epidemiologické studii rozštěpových vad tato čísla potvrdila. Celkově, přibližně 33 % až 36 % případů CLP nebo CP má pozitivní rodinnou anamnézu, zatímco dalších 67 % případů vzniká působením vnější příčiny (Kernahan, 1979).

1 Genetické faktory

Aylsworth (Aylsworth, 1985) ve své práci shrnul poznatky o genetice rozštěpů rtu a patra a dle rodinné anamnézy a klinického vyšetření třídí rozštěpové deformity na malformace, disrupce a deformace. Malformace je morfologický defekt orgánu, části orgánu, nebo větší oblasti těla z důvodu vnitřní poruchy morfogeneze. Disrupce je morfologický defekt orgánu, části orgánu, nebo větší části těla vyplývající z vnějšího inzultu nebo zásahu do původně normálně pokračujícího vývojového procesu. Tento koncept naznačuje přerušení normálního vnitřního vývojového procesu něčím z okolního prostředí jako je mechanická síla nebo infekční agens. Deformace je abnormální forma, tvar  nebo pozice části těla způsobeného mechanickými silami.

Rozštěpové vady jsou buď syndromové nebo nonsyndromové. O syndromovém rozštěpu hovoříme v případě výskytu dalších vrozených vývojových vad  v jiných vývojových oblastech (jiný region). Většinu syndromových rozštěpů lze identifikovat na základě rodinné anamnézy a klinického vyšetření. Chromozomální vyšetření dětí a rodičů je indikováno v případě výskytu přidružených malformací u dítěte, při opoždění růstu a výskytu psychomotorické retardace

Rozštěp je nonsyndromový, pokud je přítomna jen jediná vada nebo jsou-li přítomny vícenásobné anomálie, které jsou výsledkem jedné iniciující události nebo primární deformace. Statistiky Jonesové (Jones, 1993) vycházejí z dat 963 pacientů rozdělených dle vady. Poměr rozštěpů v její databázi byl – 59,6 % CLP případů, 34,1 % CP případů, 4.8 % pacientů s velofarygeální insuficiencí (VPI)  a 1,5% tvořily atypické rozštěpy. Dítě je považované za syndromové, jestliže se u něho vyskytují navíc k rozštěpu dvě a více významnějších deformací nebo tři a více menších deformací nevysvětlitelných rodinnou anamnézou. Rozštěpové vady spojené s časným úmrtním byly ze souboru vyřazeny. Analýza dat ukázala, že syndromy byly zřetelně běžnější u izolovaného CP než u CLP. CLP pacientů bylo 13.8 % syndromových, u CP byly rozpoznatelné známky deformace v 57 %. Jako nejčetnější syndrom u CP (syndromových 41.8 %) byl zjištěn Sticklerův syndrom, a to u 17.5 % rozštěpových pacientů.

Redukovaná tab. 4 upravená dle Pashayantové (Pashayan, 1983) umožní navrhnout a poté stanovit definitivní diagnózu syndromu, kterých se u rozštěpových vad vyskytuje přes 300 druhů. Mezi nejčastější syndromy patří Velokardiofaciální syndrom a Robinova sekvence.

Velokardiofaciální syndrom (VCFS) byl poprvé popsán Shprintzenem v roce 1981 (Shpritzen, 1985), po kterém je občas pojmenován. Je charakterizován četnými rysy, které nemusí být vždy vyjádřeny a které zahrnují rozštěp patra, srdeční anomálii, typickou fyziognomii obličeje (dlouhý, úzký obličej s mikrognácií, hustými vlasy a malformovanými boltci), štíhlé ruce a prsty, očními anomálie, psychiatrické onemocnění, velofaryngoinsuficienci a posun krkavic mediálně. Příčinou syndromu je chromozomální delece v lokusu 22q11. Tato delece je častá i u di Georgova syndromu, charakterizovaného sekvencí VCFS a aplázií thymu,  s imunodeficitem a hypokalcémií. Děti postižené VCFS jsou disponovány k poruchám učení, chování a rozvoji psychiatrického onemocnění v dospělosti.

Robinova sekvence (RS) je široce známa jako trias – rozštěp patra, mikrognácie mandibuly a glosoptóza způsobující obstrukci dýchacích cest. Infekce horních cest dýchacích, energický křik a krmení mohou způsobit úplnou nebo částečnou obstrukci dýchacích cest u těchto dětí. Při narození dítěte s těžce rozvinutým obrazem této sekvence je indikován

Diferenciálně diagnostické znaky syndromových vad asociovaných s rozštěpovou vadou obličeje

Anomálie

Možné diagnózy

Anomálie rtů a dutiny ústní
Makrostomie Facio-auriculovertebrální spektrum
Mikrostomie Hallermann-Streiffův sy, Oto-palato-digitální sy, Robinowův sy.
Jamky a fistulace dolního rtu Van der Woudové sy
Alveolární most Mohrův syndrom (OFD II), Oro-facial-digitalní I sy (OFD I), Smith-Lemli-Opitzův sy
Laločnatý jazyk Facio-auriculovertebrální spektrum, Mohrův sy, OFD I, Popliteal Web sy
Malý jazyk Aglossicko(hypoglossicko)-adactylický sy
Zuby Cleido-cranialní dysplázie, Donlanův sy, Eastmanův sy, EEC sy (ektrodaktyli s ektodermální dysplázií), Freire-Maia sy, Glosso-palatinální ankylotický sy, Hay Wellsův sy, Oculodento-digitální syndrom (ODD), Oligodoncie s fixací stapes, Weaver-Wiliamsův sy, Kongenitální teratomy, orální duplikatury, perzistující bucopharyngeální membrána
Anomálie mandibuly
Mikrognácie Aglossicko(hypoglossicko)-adactylický sy, Aminopterinem indukovaný sy, Bloomův sy, Kamptomélie, Cerebrocostomandibulární sy, Charge associace, Conradi-Hunermann sy, Cornelia de Lange sy, Diastrofie, Donlanův sy, Facio-auriculovertebrální spektrum, Familiární mikrognácie, Femoralně hypoplastikcký faciální sy, Fetální alkoholový sy, Dilantinový sy, Trimethadionový syndrom, Glosso-palatinální ankylotický sy, Hallermann-Streiffův sy, vady indukované hypertermií, Mikrognácie, Millerův sy, Murcs asociace, Steinertův sy (dystrofia myotonica), Nageova acrofaciální dysostóza, Noonanův sy, Sy perzistující levostranné vena cava superior, Pierre-Robinova sekvence, Progerie, Pseudo-diastrophie, Pyknodysostóza Marateaua a Lamy, Radiální aplázie, Robinowův sy, Rollandův sy, Rubinstein-Taybi syndrom, Sekelův sy, Silver-Russelův sy, Smith-Lemli-Opitzův sy, Kongenitální spondyloepifyzeální dysplázie, Sticklerův sy, Traecher-Collinsův sy, Turnerův sy,  Velokardiofaciální sy, Wildervank-Smithův sy.
Periorbitální anomálie
Hypertelorismus Appeltův sy, Bixlerův sy, clefting/ectropion sy, Cleidocraniální dysplázie, Conradiho rhizomelické onemocnění, De la Chapelle sy, Fraserův sy, Frontonazální dysplázie, OPD sy, Opitzův sy, Frias-Opitzův sy, Pseudodiastrofie
Hypotelorismus Rekurentní neuritida brachiálního plexu s rozštěpm patra, Holoprosencefalismus
Řídké obočí EEC sy
Vystouplé obočí Cornelia de Lange sy
Dacryocystitida EEC sy, Lobster claw deformita, Waardenburgerův sy
Abnormality očních víček Bowen-Amstrongův sy, Clefting/ankyloblepharon sy, Davis-Laferův sy, Hay-Wellsův sy, Marden-Walker sy
Intraokulární změny Abruzzo-Ericksonův sy, Charge asociace, Conradiův sy, Fraserův sy, Hay-Wellsův sy, vady indukované hypertermií, Kniest sy, Lowry-Mc Laeanové sy, Marfanův sy, Meckelův sy, ODD sy, Phillips-Griffithův sy, Rubeola sy, Kongenitální spondyloepifyzeální dysplázie, Sticklerův sy, Yongův sy

Anomálie

Možné diagnózy

Anomálie ucha
Mikrócie Aase-Smithův sy, Abruzzo-Ericksonův sy, Bixlerův sy, Charge asociace, Cleidokraniální dysostóza, Diastrofie, Facioariculovertebrální spektrum, Fraserův sy, Hay-Wellsův sy, vady indukované hypertermií, Klippel-Feil sy, Meckelův sy, Millerův sy, Mohrův sy, Murcs acociace, OPD sy, Pseudodiastrophie, Sticklerův sy, Treacher Collinsův sy, Turnerův sy, VATER asociace, Waardenburgův sy, Weaver-Williamsův sy, Wildervank sy
Anomálie nosu
Hypopláze nosních dírek nebo kolobom křídla Conradiův sy, Fraserův sy, Hallerman-Streiffův sy, Holoprosencefálie, Laterální proboscis, ODD sy, OFD I, OFD II, Pseudothalidomický sy, Waaadenburův sy
Malý nebo krátký nos s pozvedlou špičkou Apertův sy, Cornelia de Langeův sy, Fetální Dilantinový sy, Hallermann-Sterifův sy, OPD sy, Robinowův sy
Široká báze nosu Fetální Dilantinový sy, Hay-Wellsův sy
Oploštělý nos Camptomélie, Cleidokraniální dysostóza, Conradi-Hunermann sy, Fetální Dilantinový sy, Kniest sy, OFD II
Prominující nos Velokardiofaciální sy
Anomálie krku
Krátký nebo s křídly Klippel-Feil sy, Turnerův sy, Wildervankův sy
Anomálie končetin
Defektní končetina Adactylia sy, Sy amniotických zaškrcenín, Appeltův sy, Clefting/ectropion sy, Gorlinův sy, Cornelia de Lange sy, De la Chapelle sy, EEC sy, Femoralně hypoplastikcký faciální sy, Forearm bone aplasia sy, Freira-Maia sy, Glossopalatinální ankylotický sy, Jubert-Hayward sy, Larsenův sy, Meckel-Gruberův sy, Millerův sy, Murcs asociace, Pseudothalidomidový sy, Robertsův sy, Tetrafokomélie, Thalidomidový sy, VATER asociace, Wallaceův sy
Syndaktylie Apertův sy, Fraserův sy, Saethre-Chotzerův sy
Abnormality prstů Kamptodaktylie, Cleidokraniální dysostóza, Coffin-Siris sy, Conradi sy, Diastrofie, Husamův sy, Hay-Wellsův sy, Lowry-McLean sy, Majewskiho sy, Marfanův sy, Micrognacie, Multiple pterygia sy, ODD sy, OFD I, OFD II, OPD, Phillips-Griffitův sy, Polandova anomálie, Pseudodiastrofie, Rapp-Hodgkinova ektodermální dysplázie, Rollandův sy, Say sy
Anomálie lebky
Synostózy Apertův sy, Christanův sy, Crouzonův sy, Saethre-Chotzenův sy
Mikrocefálie Sy amniotických zaškrcenín, Anencefálie, Cerebrocostomandibulární sy, Coffin-Siris sy, Hausam sy, Holoprosencefálie, vady indukované hypertermií, Jubert-Haywardův sy, Lowry-McLean sy, Meckel-Gruberův sy, Myelomeningokéla, Palantův sy, Robertův sy, Say sy, Weaver-Williams sy
Hydrocefalus Aase-Smithův sy
Syndromy asociované s vrozenou srdeční vadou
Bixlerův sy, Charge asociace, Rozštěp obličeje (celková prevalence vrozených srdečních vad = 6,7%), De la Chapelle sy, Eastmanův sy, Fetální Dilantinový sy, Hay-Wells sy, Lowry-McLain sy, Lowry-Miller sy, Majewskiho sy, Millerův sy, Syndrom perzistující levostranné horní duté žily, Pierre-Robinova sekvence, Saldino-Noonavův sy, VATER asociace, Wallaceův sy
Syndromy asociované s chromozomálními abnormitami
Delece a translokace 3.,4.,5.,7. a 10 chromozómu, trisomie 11, 13, 14,18, 21, 22, triploidie

okamžitý překlad na novorozeneckou JIP s intubací dýchacích cest, oxygenoterapií, ventilační podporou, se zavedením nazogastrické sondy a 24 hod. monitoringem. Chirurgicky lze obstrukci dýchacích cest korigovat tracheostomií, adhezí jazyka ke rtu či časnou mandibulární distrakcí. Většina dětí však tuto náročnou péči nevyžaduje, je třeba však opatrnosti při krmení. RS je též součástí častého Sticklerova syndromu, kde mimo sekvenci je přítomna myopie a muskuloskeletální abnormality. Po několika letech se může projevit artritida a progresivní myopie, která vede k odchlípnutí sliznice a následné slepotě. Část dětí též trpí prolapsem mitrální chlopně (Wiedemann, 1996). Dítě s RS a zvláště Sticklerovým syndromem by mělo mít vyhotovený skiagram hrudníku, EKG vyšetření, genetické vyšetření, oční vyšetření a vyšetření na spánkovou apnoi.

Van der Woudeové syndrom je častá autozomálně dominantní dědičná porucha charakterizovaná oboustranně dolíčky (píštělemi) dolního rtu, rozštěpem – CLP nebo izolovaným rozštěpem patra a eventuelně vrozenou nepřítomností druhých stoliček. (Srivastava, 1989) Genetická penetrance tohoto syndromu je 70% až 100% , expresivita je proměnná. Riziko pro děti postižených rodičů je 50 %.

V roce 1996 Gorlin (Gorlin, 1996) vytvořili termín blefaro – cheilo – dontický syndrom pro syndrom, charakterizovaný anomáliemi očních víček (euryblefaron, ektropium dolních očních víček, distichiáza horních očních víček, lagoftalmus), zubů (oligodoncie a kuželový tvar koruny), a rozštěpem rtu a patra. Je pokládán za autozomálně dominantně dědičnou chorobu s proměnnou expresivitou.

Při srovnání dánských a japonských epidemiologických dat Chung (Chung, 1986) odvodil, že nonsyndromové CLP by mohly být nejlépe vysvětleny modelem kombinace genu velkého účinku a multifaktoriální dědičnosti. U orofaciálních rozštěpů by tedy teorie etiologické heterogenity nahradila dřívější multifaktoriálně – prahovou teorii.

V rámci různých genetických studií (Prescott, 2000) byl nalezen možný gen velkého účinku na 6p23 – 24 a dále modifikující gen v lokaci 2p13, v oblastech kódujících TGFA gen. Tento gen pravděpodobně hraje důležitou roli v etiologii nonsyndromových rozštěpů rtu a patra (NSCLP). Na druhé straně Christensen a Olsen (Christensen, 1999), neshledali žádnou asociaci mezi TGFA lokusy a rozštěpem rtu anebo patra nebo izolovaným rozštěpem patra.

Receptor kyseliny retinové alfa (RARa) na 17q, MSX1 na 4p, 4q, BCL3 na 19q, a susceptibilní lokusy na X chromozómu – ty všechny byly spojeny s výskytem NSCLP v určitých rodinách. Toto zjištění podporuje hypotézu, že několik interagujících genů velkého účinku se účastní na etiologii NSCLP (Carreno, 1999).

Geny velkého účinku způsobují predispozici k vzniku nonsyndromových rozštěpů v určitých rodinách nebo u jednotlivců. Meta-analýza od Carinciho a dalších (Carinci, 2000) shrnuje dosavadní znalosti takto:

„Je dobře známo, že nonsyndromové rozštěpy rtu a patra (CL+/–P) a izolované rozštěpy patra (CP) jsou oddělené entity. Genetická různorodost byla pozorovaná u CL+/–P, zahrnujíce rozmanité chromozomální regiony, hlavně 6p23 (OFC1), 2q13 (OFC2), a 19q13.2 (OFC3), právě tak jako dalších lokusy, jako 4q25 – 4q31.3 a 17q21. Pro interakce mezi různými geny byl navržen oligogenický model. . . . Typ dědičnosti CP je kompatibilní s modelem jednoho recesivního genu velkého účinku, tedy asociace s kandidátským genem v chromozomální oblasti 2q13/TGFA zůstává potvrzená.“ Carinci et al (2000)

Poslední výzkumy ukazují, že skupina CP se pravděpodobně skládá ze 2 různých podtypů – CP postihujících jen měkké patro a CP zasahujících tvrdé i měkké patro (Christensen, 1999). Závěr z těchto studií svědčí pro různorodé patogenetické mechanismy a etiologii rozštěpových vad.

2 Faktory vnějšího prostředí

Četné studie vnějších agens zahrnují různé chemické látky v patogenezi z CL/P a CP. Jak Jonesová (Carmichael,1999)19 poznamenala, většina těchto studií zahrnuje jen pokusná zvířata, a je dobře známo, že teratogenní látky jsou druhově rozdílné ve svém účinku, to znamená, že teratogenicita u zvířat ještě neurčuje teratogenicitu u lidí. Ačkoli CLP a CP mohou reprezentovat jednu z možných malformací způsobených vnějšími agens (tj. alkohol, antikonvulzíva, 13 – cis – retinová kyselina), izolovaný rozštěp bez přidružených strukturálních a funkčních anomálií přesto není přesvědčivě sdružen s prenatální expozicí jednotlivým substancím.

V tab. 5 jsou přehledně zobrazeny exogenní stimuly, které se u člověka spolupodílejí na vzniku rozštěpové vady s vyjádřením zvýšení relativního rizika a s označením literárního zdroje.

Teratogenní činitelé způsobující vznik rozštěpových vad u člověka

Teratogenní činitelZvýšení relativního rizikaZdroj
Alkohol ( > 5 drinků denně)3,4 xShaw a Lammer (Shaw, 1999)
Kouření (> 20 cigaret/d)1,78 xChung a spolupracovníci (Chung, 2000)
Dilantin10 xJohnston a Milličovsky (Johnston, 1985)
Vitamin A ( > 10000 IU / d)4,8 xRothman, 1995 (Rothman, 1995)
Kortikoidy4,3-5,3 xCarmichael a Shaw (Carmichael, 1999)
NSAID - Naproxen2,61 xEricson, 2001
Vyšší nadmořská výška1,57 xCastilla a kol. (Castilla,1999)

Co se týče multifaktoriálního modelu dědičnosti, Jonesová (Jones, 1993) konstatuje:

„Koncem 60. let byl propracován model multifaktoriální/prahové dědičnosti pro různé strukturální defekty jako je CL/P nebo CP, které se opakovaly v rodinách, ale ne dle mendelovských pravidel dědičnosti. Model zahrnoval koncept genetické vnímavosti k dané vlastnosti, ovlivněný mnoha různými geny a prahu určenému oběma – genetickými i zevními vlivy prostředí. Jedinci se nad prahem vykazovali fenotypově rozštěpem, podprahoví byli fenotypově normální. Multifaktoriální/prahový model predikuje:

1/ vada se v rodinách opakuje

2/ riziko pro příbuzné I. stupně postižených jedinců ( rodiče, sourozenci a potomstvo) se bude blížit druhé mocnině populačního rizika.

3/ riziko pro příbuzné II. stupně postižených jedinců (strýcové, tety a nevlastní sourozenci) bude výrazně nižší než pro příbuzné. I. stupně.

4/ čím těžší malformace, tím větší riziko recidivy.

5/ více postižených členů rodiny – větší riziko recidivy

6/ riziko recidivy bude vyšší pro příbuzné méně postiženého pohlaví, pokud pohlavní rozdíly jsou známy

7/ příbuznost (pokrevní) zvyšuje riziko.“

Aplikace tohoto modelu odpovídala u CL/P, ale ne u CP.

Tabulka 6 dle Frasera (Fraser, 1971) shrnuje standardní rizika pro rozštěp rtu s a bez rozštěpu patra. Riziko pro příbuzné se zvyšuje s tíží rozštěpu. Zatímco sourozenci z dítěte s jednostranným rozštěpem rtu mají riziko rozštěpu asi 2.5%, tak když postižené dítě má celkový jednostranný rozštěp, tak riziko pro sourozence se stává 4.2%, u celkového oboustranného rozštěpu je to 5.7%.

Riziko jednotlivých rozštěpů obličeje dle různé rodinné anamnézy

SituaceProband má CL/PProband má CP
Frekvence vady ve zdravé populaci0,1 %0,04 %
Rodiče zdrávi (nepostiženi), 1 postižené dítě
- příbuzní zdrávi4 %2 %
- některý příbuzný má vadu4 %7 %
- naše postižené dítě má ještě další malformaci2 %2 %
- rodiče mají příbuzenský vztah4 %-
Rodiče zdrávi (nepostiženi), 2 postižené děti9 %1 %
1 Rodič má rozštěp
- mají nepostižené dítě4 %6 %
- mají postižené dítě17 %15 %

(Převzato z Fraser FC: Etiology of Cleft Lip and Palate. In: Grabb WC, Rosenstein SW, Bzoch KR (eds), Cleft Lip and Palate—Surgical, Dental, and Speech Aspects. Boston, Little Brown, 1971.)

Závěr ze všech výše uvedených studií svědčí pro různorodost patogenetických mechanismů a různou etologii vzniku rozštěpových vad. Etiologie je variabilně multifaktoriální, existuje velké množství iniciujících faktorů s různým přispěním genetického podkladu a zevního prostředí.

Literatura

Aylsworth AS: Genetic considerations in clefts of the lipand palate. Clin Plast Surg 12:533, 1985.

Carinci F, Pezzetti F, Scapoli L, et al: Genetics of nonsyndromic cleft lip and palate: a review of international studies and data regarding the Italian population. Cleft Palate Craniofac J 37:33, 2000.

Carmichael SL, Shaw GM: Maternal corticosteroid use and risk of selected congenital anomalies. Am J Med Genet 86:242, 1999.

Carreno H, Paredes M, Tellez G, et al: Association of nonsyndromic cleft lip and cleft palate with microsatellite markers located in 6p. Rev Med Chil 127:1189, 1999.

Castilla EE, Lopez-Camelo JS, Campana H: Altitude as a risk factor for congenital anomalies. Am J Med Genet 86:9 1999.

Fraser FC: Etiology of cleft lip and palate. In: Grabb WC, Rosenstein SW, Bzoch KR (eds), Cleft Lip and Palate—Surgical, Dental, and Speech Aspects. Boston, Little Brown, 1971, Ch. 3.

 Gorlin RJ, Zellweger H, Curtis MW, et al: Blepharo-cheilodontic (BCD) syndrome. Am J Med Genet 65:109, 1996.

 Christensen K, Olsen J, Norgaard-Pedersen B, et al: Oral clefts, transforming growth factor alpha gene variants, and maternal smoking: a population-based case-control study in Denmark, 1991-1994. Am J Epidemiol 149:248, 1999.

Christensen K: The 20th century Danish facial cleft population—epidemiological and genetic-epidemiological studies. Cleft Palate Craniofac J 36:96, 1999.

 Chung CS, Bixler D, Watanabe T, et al: Segregation analysis of cleft lip with or without cleft palate: a comparison of Danish and Japanese data. Am J Hum Genet 39:603, 1986.

Chung KC, Kowalski CP, Kim HM, Buchman SR: Maternal cigarette smoking during pregnancy and the risk of having a child with cleft lip/palate. Plast Reconstr Surg 105:485, 2000.

Johnston MC, Millicovsky G: Normal and abnormal development of the lip and palate. Clin Plast Surg 12:521, 1985.

Jones MC: Facial clefting. Etiology and developmental pathogenesis. Clin Plast Surg 20:599, 1993.

Kernahan DA: Cleft lip and palate¾”Notes”. Chicago, Northwestern Univ Plast Surg Board Review Seminar, 1979.

Pashayan HM: What else to look for in a child born with a cleft of the lip and/or palate. Cleft Palate J 20:54, 1983.

Prescott NJ, Lees MM, Winter RM, Malcolm S: Identification of susceptibility loci for nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate in a two stage genome scan of affected sib-pairs. Hum Genet 106:345, 2000.

Rothman, K.J., Moore, L.L., Singer, M.R., Nguyen U., Mannino, S., Milunsky, A.: Teratogenicity of high vitamine A intake, N Engl J Med1995:333: 1369-1373

Shaw GM, Lammer EJ: Maternal periconceptional alcohol consumption and risk for orofacial clefts. J Pediatr 134:298, 1999.

Shpritzen, R.J., Goldberg, R.B., Lewin, H.L., et al.: A new syndrome involving cleft palate, cardiac anomalies, typical faxies and learning disabilities:velo-cardi-facial syndrome. Cleft Palate J 15:56-62, 1978

Srivastava S, Bang RL: Congenital sinuses of the lower lip: Reappraisal of Van der Woude syndrome on the basis of nine patients. Ann Plast Surg 22:316, 1989

Wiedemann, H.R., Kunze, J.: Atlas klinických syndromů pro kliniku a praxi, Vysavateľstvo Osveta, Martin, 1. české vydání, 1996, 684 s.

Text byl použit z dizertační práce MUDr. Zdeňka Dvořáka Ph. D. (Funkční vývoj střední obličejové etáže u pacientů s rozštěpem patra, MUDr. Zdeněk Dvořák Ph.D., Brno 2009) a z článku: Dvořák, Z., Veselý, J., Konvičková, E., Výška, T., Mrázek, T., Kučerová L., Halačková, I.: Pediatr a terapie rozštěpových vad obličeje. Česko-slovenská pediatrie, Praha: Česká lékařská společnost J. E. Purkyně, 64, 3, s. 135-140, 2009.